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私たちの研究室では、免疫系がデスモグレインに対する抗体を生成するという、尋常性天疱瘡と呼ばれる希少で衰弱性の自己抗体媒介疾患を研究しています。デスモグレインは皮膚細胞をまとめる原因となるタンパク質です。

私たちの免疫システムは死のマシンです。 それは、侵入者およびウイルスに由来するような「非自己」タンパク質または突然変異した「自己」タンパク質を破壊するように機能する、様々なタイプの特殊化細胞およびタンパク質からなる78_RH image_optes、細菌、および癌細胞が含まれる。 P / P疾患のような自己免疫疾患では、この機構が狂っており、免疫系は実際にそれ自身の細胞を攻撃する。

P / P患者において、免疫系のB細胞によって生成された抗体は、皮膚および粘膜のケラチノサイトを共に結合するのに重要であることが知られているデスモグレインタンパク質Dsg1およびDsg3の機能をブロックするが、不正な抗体がどのように生成されるかは知られていない免疫系によって、非自己の特異性を持つB細胞のみが生き残ることができ、P / P患者がなぜまれであるのかを、それらがどのようにして品質管理の仕組みから逃れるのか。

ペンシルベニア大学の皮膚科学部のAimee Payne博士(Nature Communications、http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5167/abs/ncomms5167.html)が率いる新しい研究は、私たちが理由を理解する。

以前の研究では、Dr。PayneらはDsg1とDsg3(いわゆる抗Dsg1抗体と抗Dsg3抗体)を認識する抗体を同定し、これらの抗体が病原性である能力にとって重要な抗体の領域も同定しましたすなわち、尋常性天疱瘡(PV)および天疱瘡(PF)におけるDsg標的を認識し、その機能を破壊することである。 この作業を延長し、PV自己抗体がどのようにして起こるかをよりよく理解するために、Dr. Payneおよびその同僚は、PV患者の同様の分析を行った。

PV患者は粘膜支配的であるか、粘膜のみが影響を受けるか粘膜粘膜であり、粘膜および皮膚の両方に影響を及ぼす。 ほとんどすべての粘膜優勢PV患者は抗Dsg3自己抗体を有し、粘膜皮膚患者は抗Dsg3自己抗体および抗Dsg1自己抗体を有する。 Dsg1およびDsg3はお互いの機能を補うことができると考えられるので、抗Dsg1自己抗体の存在下で皮膚に機能的Dsg3が存在すると、粘膜優性患者に皮膚病変がない理由を説明することができる。

著者らは最初に、粘膜皮膚疾患を有する4人の異なる未処置PV患者から完全な抗体レパートリーを単離した。 それらは、最終的に患者のPV抗体のアミノ酸組成(クローニングおよびDNA配列決定法による)を決定することを可能にする多段階プロセスにおいて、これらを単離し特徴付けた。 これにより、患者1の6つのユニークな抗体と、3人の他のPV患者の5つの追加の独自の抗体が割り当てられました。

合計で、シーケンシングの努力により、4人の患者の中で21の重鎖が同定されました。

全ての11抗体はDsg3に結合することができ、これはDsg1中のドメイン(EC3と呼ばれる)を介して接着相互作用に重要であることが知られており、Dsg3に結合する抗Dsg3自己抗体がケラチノサイトのDsg3機能(およびその後の皮膚ふくれ)。

興味深いことに、著者らが結合したDsg3がヒトの皮膚組織サンプルに添加されたときに膨れを引き起こす可能性があると同定したすべての抗体が、 VH1-46含有抗体が行った。 彼らは、機能的効果におけるこれらの差異が、非病原性抗体がDsg3の機能的ドメインに結合することができないことに起因すると判断した。

さらに興味深いことに、著者らは、4人の患者のすべてが、VH1-46と呼ばれる同一の可変領域からなる少なくとも1つのPV抗体を有することを見出した。 彼らはまた、罹患していない患者(「野生型」または生殖系列配列とみなされる)にも存在する既知のVH1-46配列と比較して、患者抗体中のVH1-46アミノ酸配列の変化をほとんど検出しなかった。

著者らが指摘したように、これは体細胞変異した抗体配列に典型的なパターンであり、B細胞の発生中に非常にわずかな変化しか生じないことを意味する(図1参照)。

彼らは、Dsg3への結合に影響を及ぼすアミノ酸変化の能力を定義するためのいくつかのさらなる実験を行った。 彼らは、PV中のVH1-46自己抗体がB細胞発生中に生成され、病原性になるためにはほとんど変異を必要としないと結論づけている。 これは、彼らが病気の発症の初期に現れ、ここで検査されたすべての患者におけるそれらの罹患率を説明することを示唆している。

これらの自己抗体は、後で(本格的な病気の間に)最も一般的ではないかもしれないが、彼らは天疱瘡がなぜそしてどのように生じるかへの手がかりを提供するかもしれない。 B細胞発生中にこれらの自己抗体が品質管理機構を逃れる能力は、これらの抗体を「自己」抗体として区別するための利用可能なDsg3抗原のレベルが低いためであり、従って、破壊のための彼らの不正な自己抗体。

これらのデータから、著者らは、本研究で同定した5つの病原性(病原性)VH1-46抗Dsg3 mAbが、PV患者で形成された最も初期の自己抗体の1つであることを推測させた。生殖系列配列から得た。 彼らはまた、これらの自己抗体がどのように作られ、そして最も重要なことに、それらが品質管理機械によって見逃されているかについてのメカニズムを定義する - PVの希少性を説明する可能性の低いすべての確率事象。

IPPF CEOのZrnchik氏は、元理事であるSahana Vyas博士と一緒に、金曜日の午後遅くに週末を開始する予定です。 週末の概要を説明し、IPPFへのコミュニティ参加の重要性を強調した。 ボランティア活動、募金活動、プログラムへの参加は、皆が支援を示すことができるすべての方法です。

Dr. Animesh Sinha(バッファロー大学)は、彼の天疱瘡に関するセッションを開始しました。 彼はこの病気の臨床的特徴、そしてあなたの皮膚細胞の接着剤を攻撃する特定の抗体がどのように形成されたか、細胞が顕微鏡下で剥がれなくなったときの様子について話しました。 シンハ博士は、天疱瘡の遺伝子マーカーについて、また、特定の群の人々が他のものよりも頻繁にその発生をどのように見ているかについて語った。 彼は新しく診断された患者に、病気と一緒に暮らすように見えるものの本当に良い写真を与えました。 最後に、シンハ博士は患者とその親戚に血液を寄付し、天疱瘡の原因に関する研究をさらに促進し、よりよい治療法を創造するよう促した。

Dr. Amit Shah(バッファロー大学)は、IPPFレジストリとそのデータが私たちに語っていることについて発表しました。 天疱瘡と類天疱瘡はまれな疾患であるため、登録があれば世界中の病気の理解を深めるのに役立ちます。 この研究の第一の目的は、登録された患者の様々な特徴を調査することである。 レジストリには、性別の罹患率、平均年齢、および人種/遺伝子の内訳が示されています。 レジストリデータは、診断された女性の数が多く、発症の平均年齢が40-60年であることを示しています。 このデータは、女性の方が男性よりも粘膜の活動が多いことを示していますが、男性は皮膚の病変になりやすい傾向があります。 これらの発見は、研究者や医師が疾患の知識を拡大するのに役立ちます。

Dr. Razzaque Ahmed(Boston Blistering Disease Clinic)は、夜間に類天疱瘡の概要を丸めた。 彼は、天疱瘡と天疱瘡との位置や水疱の様子がどのように異なるかを説明しました。 彼は、粘液膜性類天疱瘡(MMP)と瘢痕性類天疱瘡(CP)は、中年(および高齢)の個体に典型的に影響を及ぼすと述べた。 彼は、水疱性類天疱瘡(BP)と眼のMMPとの違いは気管にも影響があると説明した。 Ahmed博士は、早期診断と治療が不可欠であることを強調しました。特にMMP(傷跡のために視力や呼吸能力を失う可能性があります)が重要です。

サハナとウィルは土曜日のセッションを温かく歓迎して開き、IPPF理事会のDr.Dadri Rengarajanが続きました。 Badriは、新たに診断されたフレア、寛解、およびその間のどこでも、P / Pを持つ人々へのIPPFの重要性から始めました。 彼は聴衆に、財団が患者、介護者、家族、医療専門家に無料で提供するすべてのリソースを無償で提供していると語った。 これを知って、財団が今後も他の人々を助け続けることは、同様に重要です。 Badriは、財団が患者を支援する4つの方法を述べました。 診断時間を短縮する。 フレアを理解し対処する。 新たな診断方法と研究を支援する。 彼らは、聴衆に助けが必要な時に財団に連絡し、私たちのサービスを増やすために財団を支援するよう求めました。

Sergei Grando博士(カリフォルニア大学アーバイン校)は、プレドニゾン(コルチコステロイドは一般にどのようなものであるか)とステロイドの働きについて説明しました。 彼はステロイドの副作用と患者への影響について述べた。 彼は、治療プロセスはチームの努力でなければならないと示唆した。 Grando博士はまた、アジュバント薬(ステロイド用量を減らすため)とIVIgの使用と免疫抑制薬の病気の活動を減らすために話しました。

Dr. Razzaque Ahmedが治療副作用に関する講演のためにステージに戻りました。 彼は、P / Pの極端なケースが適切な治療法ではなく、燃焼単位で終わる可能性があるとコメントしました。 Ahmed博士は、患者の治療中の医師は、どのような薬物が服用されているかを伝えて、追加の問題に対する治療を注意深く調整するべきだと提案した。 彼はプレドニゾンの副作用とあなたの医師と分かち合うことの重要性を話しました。 同氏は、免疫抑制剤(Imuran®、CellCept®、Cytoxan®や癌との関連性)、IVIG、Rituxan®、その他の治療法の副作用について話し合った。 最後に、Ahmed博士は、可能な限り最善のケアを確保するために、患者のすべての医師とのオープンなコミュニケーションを強調しました。

あなたは13が毎年収集される血漿の百万リットルを知っていました、そしてこの血漿から抽出された抗体はIVIGを作るものですか? マイケル・リガス博士(KabaFusion)はこれについて説明し、さらに彼の話をしました。 彼は、麻薬がどのように作られたのか、どこから来るのか、なぜそれが何をするのかについて、聴衆に語った。 Dr. Rigasは、それが患者にどのように投与され、どの患者が注入後にどのように投与すべきかを説明した。 同氏は、PIG治療としてのIVIGは米国FDAの承認を受けていないと述べた。 彼は、患者がIVIGを受ける前に考慮すべき多くの要素があり、質問があれば医師と話をすると言って閉会しました。

グラント・アンハルト博士(ジョンズ・ホプキンス大学)がPVの生理学について発表しました。 彼は、どのように、そしてなぜ細胞が互いに分離するのかを説明した。 彼は現在処方されている多くの抗炎症薬が抗体産生を阻害するものは何もしていないと述べた。 Imuran®、CellCept®、IVIG、およびリツキシマブの概要と、P / Pの仕組みについて説明しました。 彼は、リツキシマブが癌治療薬でよく見られる副作用なしにPVの治療に成功していることを発見しました。 Anhalt博士は、リツキシマブが成熟B細胞を6-9月間にどのように破壊し、いくつかの研究の結果がPVの初期段階でリツキシマブの成功をどのように示したかを説明した。

Victoria Carlan(IPPF理事会メンバー、Canadian Pemphigus&Pemphigoid Foundationの創設者)は、個人的なサポートネットワークについて語った。 彼女は彼女のサポートネットワークの重要性を説明し、P / Pでうまく生きていくためにどのように使用したのか、個人的なPVツアーで始めました。 これにより、彼女は答えを見つけて励ましを感じることができました。 彼女は、サポートネットワークがどのように肉体的、精神的、感情的な強みを作り上げることができるかを説明しました。

IPPFの意識向上プログラムマネージャー、ケイト・フランツ氏は、IPPFの意識向上キャンペーンについて話しました。 患者の診断時間を短縮するには、医学界における意識を高めることが重要です。 彼女は、我々が勝利の道での意識を助けることができると言いました。 1つの方法は、あなたの地域社会で意識啓発大使になりつつあります。 意識啓発大使はP / P意識を広めるために地域社会に参入します。 他の人は、新聞に書くこと、専門家の集まりで話をすること、地域社会の人々と交流することができます。 彼女は、他者がIPPFとP / Pに関連する "ブランド"を作り出すために、ソーシャルメディアを通して意識を広めることの重要性を強調した。

IPPF認知キャンペーンの患者教育者の1人であるレベッカ・ストロング(Rebecca Strong)は、意識を広めるためのさらなる方法について議論しました。 人々は、あなたの健康を改善し、私たち全員に利益をもたらす法律を支持することに関与するように奨励する、連邦、州、および地方の代表者に書くことができます。 あなた自身の主張者であり、誰があなたを助けることができるかもしれないかを知っている人に尋ねてください。 本当に真実は一つの力にある。

Dr. Firdaus Dhabhar(​​スタンフォード大学)はストレスと自己免疫について発表しました。 Dhabhar博士は、ストレスで起こる生物学的反応は必ずしも負ではないが、陽性である可能性があると述べた。 短期間の急性ストレス(手術、ワクチン接種など)は、陽性免疫応答を高めることができる。 しかし、慢性の長期的なストレスは体に​​悪影響を及ぼします。 長期的なストレスでは、より良い睡眠、栄養、運動、落ち着きのある活動など、効果を最小限に抑えることが目標です。

日曜日、患者は患者のパネルディスカッションの中心となった。 パネリストは、IPPFシニア・ピア・ヘルス・コーチMarc Yale(MMP / OCP)、Becky Strong(PV)、Peer Health Coach Mei Ling Moore(PV)、IPPF理事会メンバーRebecca Oling(PV)、Janet Segall(PV) 質問は、個人のベストプラクティス、副作用、および製品の推奨事項をカバーしています。

この成功したセグメントは、5月の90で2014分の電話会議が行われ、80の人々がいつでもその電話で40の人々に登録されました。

患者パネルの後、IPPFはいくつかのワークショップを開催した。 これらの小規模で集中的なセッションは、さまざまなストレスの軽減方法、食事と栄養、口腔ケア、眼の懸念、IVIG、および償還問題などのトピックに関するものでした。 また、意識向上キャンペーンを中心とした成功したフォーカスグループもありました。

ワークショップが終了した後、出席者はメインルームに集まり、週末のスピーカーの一部とQ&Aを行いました。 質問は、異なる専門家の専門家によって尋ねられ、議論され、回答された。

ウィルとバドリは、新たに診断された患者が、IPPFプログラムに参加し、私たちの原因に寄付することによって、必要な助けを得ることを確実にすることに関わっているすべての人を思い出させました。 そして彼の閉会の挨拶の中で、2015患者会議はニューヨークで開催されることを発表しました。情報は利用可能なように流れます。

背景:天疱瘡尋常性天疱瘡(PV)および天疱瘡は、デスモグレイン接着タンパク質を標的とする自己抗体によって引き起こされる潜在的に致命的な水疱性疾患である。 以前の研究では、天疱瘡における抗デスモグレイン抗体のIgG4> IgG1優勢が示されている。 しかしながら、天疱瘡における全血清IgG4レベルを調べた研究はない。 IgG4は、慢性の抗原刺激によって誘発され、これは持続的な皮膚ふくれで起こり、天疱瘡患者の他のIgGサブクラスと比較して全血清IgG4を潜在的に上昇させる可能性がある。 目的:本研究の第一の目的は、天疱瘡患者における総及びデスモグリン特異的IgGサブクラスを定量することであった。 方法:IgGサブクラスおよびデスモグレイン特異的IgG1およびIgG4を、サブクラスELISAを用いて、PV、PFおよび年齢適合正常血清中で定量した。 ケラチノサイト解離アッセイを用いて、PV IgGの病原性を阻止する際のIgG4枯渇の有効性を決定した。 結果:Desmoglein特異的抗体は、PVXおよびPF患者における全IgG7.1の4.2%および4%の中央値を含み、IgG8対IgG4における4倍および1倍濃縮を含んでいた。 年齢が一致した対照と比較して、PVおよびPF患者では、全血清IgG4(しかし、他のIgGサブクラスは濃縮されなかった)(p = 0.004およびp = 0.005)。 ケラチノサイト解離アッセイにおいてPV血清のIgG4枯渇は病原性を減少させ、アフィニティー精製IgG4は他の血清IgG画分より病原性が高いことを示した。 結論:Desmoglein特異的自己抗体はIgG4で有意に濃縮されており、いくつかの天疱瘡患者における全血清IgG4の濃縮を説明することができる。 有益な免疫抗体よりもむしろ自己免疫性を優先的に標的とすることにより、IgG4を標的とした治療法は、天疱瘡にとってより安全な治療法を提供する可能性がある。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22803659?dopt=Abstract

バックグラウンド: 尋常性天疱瘡(PV)および天疱瘡葉状疱疹(PF)は、デスモグレイン接着タンパク質を標的とする自己抗体によって引き起こされる潜在的に致命的な水疱性疾患である。 以前の研究では、天疱瘡における抗デスモグレイン抗体のIgG4> IgG1優勢が示されている。 しかしながら、天疱瘡における全血清IgG4レベルを調べた研究はない。 IgG4は、慢性抗原刺激によって誘発され、これは持続的な皮膚ふくれを伴って起こり、天疱瘡患者の他のIgGサブクラスと比較して全血清IgG4を潜在的に上昇させる可能性がある。

目的: この研究の第一の目的は、天疱瘡患者の総およびデスモグレイン特異的IgGサブクラスを定量することであった。

メソッド: IgGサブクラスおよびデスモグレイン特異的IgG1およびIgG4を、サブクラスELISAを用いてPV、PFおよび加齢適合正常血清中で定量した。 ケラチノサイト解離アッセイを用いて、PV IgGの病原性を遮断する際のIgG4枯渇の有効性を判定した。

結果: デスモグレイン特異的抗体は、PVXおよびPF患者における総IgG7.1の4.2%および4%の中央値を含み、IgG8対IgG4における4倍および1倍濃縮を含んでいた。 年齢が一致した対照と比較して、PVおよびPF患者では、全血清IgG4(しかし、他のIgGサブクラスは濃縮されなかった)(p = 0.004およびp = 0.005)。 ケラチノサイト解離アッセイにおいてPV血清のIgG4枯渇は病原性を減少させ、アフィニティー精製IgG4は他の血清IgG画分より病原性が高いことを示した。

結論: デスモグレイン特異的自己抗体は、IgG4において有意に濃縮されており、いくつかの天疱瘡患者における全血清IgG4の濃縮を説明することができる。 有益な免疫抗体よりもむしろ自己免疫を優先的に標的とすることにより、IgG4を標的とした治療法は、天疱瘡にとってより安全な治療法を提供する可能性がある。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2012.11144.x/abstract