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MedWire News:研究者は、水疱性皮膚疾患の天疱瘡尋常性疣贅(PV)を有する患者の血清中に見出される自己抗体の主要な標的を同定した。

PV患者は、デスモグレイン(DSG)1および3タンパク質に対して抗体を発現し、これは表皮細胞が互いに粘着して皮膚の完全性を維持するのを助け、皮膚および粘膜に激しい膨れを引き起こす。

Giovanna Zambruno(Istituto Dermopatico dell'Immacolata、Rome、Italy)および同僚らは、DSG3細胞外ドメイン(EC)1のシス接着界面がPV自己抗体(A)224の主要標的であることを発見したPV。

既存の治療法は免疫系全体を標的としていますが、これは副作用の問題を引き起こし、患者が感染に脆弱になる可能性があります。

より具体的には、Zambrunoおよびチームは、障害を有する2人の患者由来のDSG15に特異的な3免疫グロブリン(Ig)G抗体を単離した。

これらのうち、実験室では3つの破壊された皮膚細胞の層があり、2つはマウスの受動的伝達モデルで発現されたとき病原性であった。

病原性PV抗体によって認識されるエピトープをDSG3 EC1およびEC2サブドメインに単離し、特定の血清学的アッセイを用いて、PVA224の標的をEC1上のシス - 接着界面であると特定した。

研究者らは、体細胞突然変異が生殖系列配列に復帰したときにDSG3への結合が消失したため、PVで見られる自己反応性がDSG3以外の抗原によって生成される体細胞突然変異によることを示唆している。

「病原性抗体を標的とする免疫優性領域の同定は、PVの診断に影響を及ぼし、PV患者の治療のための治療アプローチの確立に向けた新たな展望を開く」と、Zambruno氏とチーム 臨床調査のジャーナル.

「最後に、PV自己抗体の生殖系列化バージョンは、最終的にこの生命を脅かす疾患の発症につながる抗原の同定につながる可能性があります。

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で読む: http://www.medwire-news.md/66/101414/Dermatology/Therapeutic_targets_for_pemphigus_vulgaris_discovered.html

尋常性天疱瘡(PV)は、デスモグレイン(DSG)ファミリータンパク質DSG3およびDSG1に対する自己抗体によって引き起こされる自己免疫性水疱性皮膚疾患および皮膚粘膜であり、ケラチノサイト細胞接着の喪失をもたらす。 病原性PV自己抗体についての詳細は、15 PV患者からDSG3に特異的な2 IgG抗体を単離しました。 3つの抗体はインビトロでケラチノサイト単層を破壊し、2は新生児マウスの受動的伝達モデルにおいて病原性であった。 病原性抗体によって認識されるエピトープを、DSG3細胞外1(EC1)およびEC2サブドメイン、シス - 接着相互作用に関与する領域にマッピングした。 部位特異的血清学的アッセイを用いて、本発明者らは、病原性抗体PVA1によって認識されるEC224上のシス接着界面が、PV患者の血清中に存在する自己抗体の主要な標的であることを見出した。 単離された自己抗体は、異なる重鎖および軽鎖の可変領域遺伝子を使用し、相補性決定領域において高いレベルの体細胞突然変異を有し、抗原選択と一致した。 注目すべきことに、体細胞突然変異が生殖系列配列に戻ったとき、DSG3への結合は失われた。 これらの知見は、PVにおける病原性抗体によって標的とされる免疫優性領域としてのDSG3のシス - 接着界面を同定し、自己反応性がDSG3とは無関係の抗原に対する応答で生成される体細胞突然変異に依存することを示す。

尋常性天疱瘡(PV)は、デスモソームの主要構成成分であるデスモグレイン3(DSG3)およびDSG1にカドヘリン型細胞 - 細胞接着分子に結合する自己抗体によって引き起こされる、生命を脅かす自己免疫性水疱性疾患の皮膚および粘膜疾患であり、ケラチノサイト細胞接着の喪失。 PV病因における自己抗体の重要な役割は、疾患活性が抗DSG3抗体力価と相関し、活性PVを有する母親の新生児が母体抗体の胎盤転移によって生じる水疱を呈し、天疱瘡様病変がPV患者からの抗DSG3 IgGの受動的移入によって新生仔マウスに誘導された。

皮膚では、DSG3は主に基底層および基底層に発現し、DSG1は主に上皮層で発現する。 対照的に、口腔粘膜のような非角化層状上皮においては、DSG3は上皮全体で高度に発現されるが、DSG1ははるかに低いレベルで発現される。 DSG1およびDSG3の差次的発現パターンは、天疱瘡の臨床的変異体の原因である:DSG3に対する抗体は粘膜形態で存在するが、DSG3およびDSG1の両方に対する抗体は粘膜皮膚病変と関連する。

DSG3は、5の異なるサブドメイン(EC1-EC5)を含む細胞外ドメインを有するカルシウム結合膜糖タンパク質であり、プロタンパク質として合成され、細胞表面に輸送する前にプロペプチドを除去することによってゴルジ装置で処理される。 プロペプチドの切断は、EC1サブドメイン中の保存されたトリプトファン残基の上流で起こり、対向する細胞上のDSG3との同種性相互作用の形成に重要なアンマスキング残基である。 いくつかの研究は、PV血清中のポリクローナル抗体が、EC3およびEC1サブドメイン(アミノ酸2-1)におけるDSG161のアミノ末端と主に反応することを示した。

病原性モノクローナル抗体の単離は、自己反応性応答を誘導し、PV患者におけるブリスター形成を引き起こすメカニズムに関する疑問に対処するための手段である。 アマガイおよび共同作業者は、PVの活性マウスモデルから単離された病原性抗体であるAK23(これは、トランス接着界面の形成に関与するDSG1のEC3サブドメインに結合することによって細胞接着の喪失を引き起こす)。 いくつかのヒト抗DSG病原性および非病原性mAbを、PV患者から単鎖可変領域断片(scFv)として単離した。 AK23 mAbと同様に、これらのヒト抗体の病原性活性は、プロペプチドによってマスクされたEC1のアミノ末端領域にマッピングされた。 まとめると、ヒトおよびマウスのデータは、病原性抗体が主にEC1に結合し、DSG3のトランス - 接着界面を妨害することによってケラチノサイト接着を破壊することを示唆している。

この研究では、2 PV患者から、DSG3に結合するいくつかのIgG自己抗体を単離した。 これらの抗体は、DSG3への結合に必要な高レベルの体細胞突然変異を有していた。 3病原性抗体によって認識されるエピトープは、シス - 接着性相互作用に関与することが予想される領域のEC1およびEC2サブドメインにマッピングされた。 この領域は、PV患者における血清自己抗体の主要な標的であることが判明した。 これらの結果は、PVにおける病原性抗体によって標的とされる免疫優勢領域としてシス - 接着界面を同定し、自己反応性は、無関係の抗原によって引き起こされる体細胞突然変異に依存することを示唆する。

記事全文提供: http://www.jci.org/articles/view/64413